In silico evaluation of the pharmacological properties of 1,2,4-triazolo[1’,5’:1,6]pyrido[3,4-b]indole derivatives

Abstract

The aim of this study is to apply in silico approaches to investigate the physicochemical, pharmacokinetic and toxicological properties of 1,2,4-triazolo-[1′,5′:1,6]pyrido[3,4-b]indole derivatives and to explore their potential as multitarget agents through molecular docking. Materials and methods. The pharmacological properties of 1,2,4-triazolo[1′,5′:1,6]pyrido[3,4-b]indole derivatives were evaluated using in silico modeling approaches. Toxicity prediction was performed with the US EPA TEST software package, while physicochemical and pharmacokinetic parameters were assessed using SwissADME. Molecular docking was conducted to analyze ligand interactions with cyclooxygenase-2, lanosterol 14α-demethylase, peptide deformylase of E. coli and S. aureus and anaplastic lymphoma kinase. Results. The 1,2,4-triazolo[1′,5′:1,6]pyrido[3,4-b]indole derivatives were characterized by moderate oral toxicity and low mutagenic risk, except for compounds 1 and 5. Drug-likeness analysis confirmed compliance with criteria for orally active agents, while ADME modeling indicated high gastrointestinal absorption, limited central nervous system penetration (except compound 10) and potential CYP450 interactions. Docking studies revealed strong binding to COX-2 and CYP51, with compounds 2, 5, 8 and 10 showing affinities comparable to fluconazole. Several derivatives also exceeded actinonin in binding to E. coli peptide deformylase and displayed diverse interactions with S. aureus PDF. Compounds 2, 5 and 10 demonstrated binding energies against ALK close to crizotinib. Overall, these findings suggest favorable pharmacokinetic profiles and multitarget potential for anti-inflammatory, antimicrobial and anticancer applications, with lipophilicity and CYP450 interactions identified as possible limitations. Мета роботи – застосування in silico підходів для вивчення фізико-хімічних, фармакокінетичних і токсикологічних властивостей похідних 1,2,4-тріазоло[1′,5′:1,6]піридо[3,4-b]індолу та дослідження їхнього потенціалу як мультитаргетних агентів шляхом моле- кулярного докінгу. Матеріали і методи. Фармакологічні властивості похідних 1,2,4-тріазоло[1′,5′:1,6]піридо[3,4-b]індолу оцінювали за допомогою in silico моделювання. Прогноз токсичності здійснювали з використанням програмного пакета TEST Агентства з охорони довкілля США, а фізико-хімічні та фармакокінетичні параметри – за допомогою онлайн-платформи SwissADME. Молекулярний докінг здійснювали для аналізу взаємодії лігандів із циклооксигеназою-2, ланостерол 14α-деметилазою, пептиддеформілазою E. coli та S. aureus, а також анапластичною лімфомною кіназою. Результати. Похідні 1,2,4-тріазоло[1′,5′:1,6]піридо[3,4-b]індолу характеризувалися помірною оральною токсичністю та низьким мутагенним ризиком, крім сполук 1 і 5. Аналіз подібності до лікарських засобів підтвердив відповідність критеріям для перораль- но активних агентів, а моделювання ADME показало високу шлунково-кишкову абсорбцію, обмежене проникнення у центральну нервову систему (крім сполуки 10) та потенційні взаємодії з CYP450. Дослідження докінгу показали сильне зв’язування з COX-2 і CYP51, причому сполуки 2, 5, 8 і 10 мали афінність, зіставну з флуконазолом. Декілька похідних також перевищували актінонін за здатністю зв’язуватися з пептиддеформілазою E. coli і мали різні взаємодії з PDF S. aureus. Сполуки 2, 5 і 10 показали енергії зв’язування з ALK, близькі до кризотинібу. Результати дослідження дали змогу встановити сприятливі фармакокінетичні профілі та мультитаргетний потенціал із векторним спрямуванням протизапальної, протимікробної та протипухлинної активності, а ліпофільність і взаємодії з CYP450 визначено як можливі обмеження.